연구방법

I

연구설계

후향적 코호트

연구 대상자

- 2007~2009년의 건강검진 데이터가 있는 50세 이상의 관절염 환자 중 말기 관절염 환자

- 류마티스 관절염(ICD 코드 M05, M06), 감염성 관절염(M00-M03 혹은 M10-M14) 등은 일반적인 골관절염과 치료 기전이 다를 수 있기에 대상자에서 제외함.

중재/대조군

1

수술군(n=2228)

2007-2009년 사이에 TKA(total knee arthroplasty)를 받은 환자

2

대조군(=투약군)(n=76430)

2007-2009년 사이에 수술을 받지 않은, 관절염 관련 투약에 대한 MPR이 10% 이상인 환자

결과변수

1차 결과변수

○ 9년 이내 수술군, 투약군에 대한 사망률 및 원인별 사망 확인 및 비교

2차 결과변수

○ 투약군 내에서도 MPR 증가에 따라 전체 사망, 원인별 사망이 증가하는지 확인함. 이 때 투약군을 MPR에 따라 4군으로 나누었음.

연구결과

- 장기 생존 관점에서 전체 사망뿐만 아니라 원인별 사망 중 암 관련 사망, 심혈관계 사망에 있어 수술군이 투약군과 유의하게 차이가 있는지, 투약군 내에서도 투여량에 따른 차이가 있는지 확인함. 마지막으로 나이, 성별, 동반 질환 등에 따라 여러 개의 하위 그룹으로 나누어 어떤 그룹에서 인공관절 치환술의 장기 생존에 미치는 효과가 더 큰지 확인함. 통계적으로는 생존분석 (Cox PH regression)을 이용함.

- 분석 결과 수술군이 유의하게 생존 기간이 길었으며, 투약 기간이 길어질수록 전체 사망 및 심혈관계 사망에 부정적인 영향을 끼침. 암 사망에 대해서는 유의한 차이가 없었음. 또한, 75세 이상일수록, 고혈압 및 허혈성 심질환 환자일수록 인공관절 치환술에 의한 전체 사망 및 심혈관계 질환 사망에 있어 생존 효과가 더 컸음. 결과적으로, 인공관절 치환술은 장기 생존에 긍정적인 영향을 미치며, 투여량이 증가할수록 사망률, 특히 심혈관계 사망률이 증가함.

연구방법

II

연구설계

후향적 코호트

연구 대상자

- 2010~2014년의 건강검진 데이터가 있는 50세 이상의 신규 관절염 진단 환자.

- 류마티스 관절염(ICD 코드 M05, M06), 감염성 관절염(M00-M03 혹은 M10-M14) 등은 일반적인 골관절염과 치료 기전이 다를 수 있기에 대상자에서 제외함.

중재/대조군

1

투약군(n=120691)

2010-2014 사이 관절염 신규진단 환자 중, 추적 기간 동안 1회 이상 MPR>10%의 투약량을 유지한 환자

2

대조군(n=548387)

2010-2014 사이 관절염 신규진단 환자 중, 추적 기간 내내 MPR<10%의 투약량을 유지한 환자

결과변수

1차 결과변수

○ 적응증 판별

- 데이터 내에서 NSAID 처방률이 평균 처방률보다 높게 나타나는 질환코드들을 판별하여 적응증으로 정의. 적응증에 해당하는 진단 코드들은 부작용 스크리닝 대상에 포함시키지 않음.

2차 결과변수

○ 부작용 판별

- ICD 코드 전반에 대한 스크리닝을 실시함.(선천성 질환 등 일부 분석과 관련 없는 코드는 제외함)

연구결과

- 50세 이상의 관절염 환자를 대상으로, NSAIDs 복용량에 따른 부작용 발생 여부를 탐색함. 부작용은 어떤 특정 질환으로 국한하지 않고, ICD 코드 전반에 대한 스크리닝을 실시함.(선천성 질환 등 일부 분석과 관련 없는 코드는 제외함) 최대 follow-up 기간은 9년으로, 해마다 NSAID MPR >0.1인 환자를 투약군으로, 그 외 환자들을 대조군으로 정의하여 1:5 매칭 후 분석 실시. 분석 전 NSAID의 적응증을 통계적인 방법을 통해 판별하여 분석 대상에서 제외함. 또한 NSAID의 유의한 부작용으로 분류된 진단코드에 대해, 2차적인 스크리닝을 실시함. 그 내용으로는 분류된 부작용들과 밀접한 관련이 있는 위험 요인에 대한 조사를 실시하고 반영하여 재분석했으며, 명확한 급성 질환의 경우 자기-대조 환자군 분석을 진행하여 투약기간 혹은 투약 직후에 부작용 발생빈도가 유의하게 증가하였는지 확인함. 이후 관절염 투약에서 처방률이 가장 높았던 aceclofenac, meloxicam, loxoprofen, celecoxib, naproxen 에 대한 약제별 분석을 실시함.

- 1차 스크리닝 과정에서 분류된 NSAID 부작용으로는 빈혈(ICD 코드 D50, D62, D64), 수분, 전해질 및 산-염기균형의 장애(E87), 고혈압(I10), 심부전(I50), 뇌경색 (I63), 급성 신부전(N17), 사지마비(G82), 욕창궤양 및 압박부위(L89) 등이 있었음. 이 중 ‘사지마비’와 ‘욕창궤양 및 압박부위’의 경우 NSAID 투약기간 혹은 투약 직후에 부작용 발생 빈도가 유의하게 증가하지 않는 것으로 나타났기에, NSAID와의 관련성은 있으나 부작용은 아닌 것으로 결론 지음. 또한, 스크리닝된 질환들 각각에 대한 위험 요인(risk factor)들에 대한 조사를 실시하여 보정 후 분석 결과를 도출함. 예를 들어, 부작용으로 분류된 질환들 중 고혈압, 급성 신부전, 수분 전해질 및 산-염기균형의 기타 장애의 경우 질병 역학적으로 서로 밀접한 관련이 있음. 극단적으로 급성 신부전 때문에 발생한 전해질 이상이 NSAID의 부작용이라고 오분류될 가능성이 있으며, 이를 방지하기 위해 서로 관련있는 risk factor들을 탐색하여 재보정함.

- NSAID의 유의한 부작용으로 최종적으로 분류된 진단 코드들에 대한 약제별 분석을 진행한 결과, celecoxib이 다른 약제들보다 심혈관 질환에 유의한 영향을 끼치는 것으로 확인되었으며, naproxen의 경우 특히 급성 신부전과 전해질 및 산-염기균형의 기타 장애와 높은 관련이 있는 것으로 확인됨. 또한, aceclofencac은 분류된 거의 모든 부작용과 관련이 있었음.

연구방법

III

연구설계

- 2008-2013년의 관절염 환자 중 NSAIDs 약제 사용자 30,808명에 대한 위궤양 발생 예측 모형을 머신러닝 알고리즘 기법들을 사용하여 개발하고자 함.

- 부작용 발생 예측 인자로 고려한 변수들로는 NSAID 하부 약제 복용 기간과 각 개인의 동반 질환종류 및 그 심각성 등이 있음.

연구내용

- 50세 이상의 관절염 환자에 대해 NSAID 복용 시작 시점을 기준, 2년 이내의 위궤양 발생에 대한 예측 모형을 개발하였으며, 복약 기간, 동반 질환의 심각성 등이 예측 변수로 사용됨.

- 로지스틱 회귀분석(logistic regression), 의사 결정 나무(random forest), 서포트 벡터 머신(support vector machine), 그래디언트 부스팅(gradient boosting machine), 엑스지부스트(Xgboost) 등의 머신러닝 기법을 적용하여 각 경우별 성능을 비교하였으며, 교차 검증을 통해 데이터 과대 적합을 방지함.

- 이후 예측 성능이 가장 좋았던 모델에서의 변수별 특성 중요도를 파악하고 선택함으로써 최종 모델을 결정함.

연구결과

Gradient boosting machine 모델이 예측 성능이 가장 좋은 것으로 나타났으며 (AUC = 0.896), 해당 모델에서 위궤양 발생에 영향을 주는 것으로 확인된 변수는 역류성 식도염, Aceclofenac, Loxoprofen, Talniflumate, Meloxicam, Dexibuprofen 등이 있었음.