항응고제는 심방세동 (atrial fibrillation)이나 일부 판막 질환 (valvular heart disease) 등 고위험군 환자에서 뇌졸중 (stroke)을 포함한 동맥성 혈전색전증 (arterial thromboembolism)의 예방 및 정맥성 혈전색전증 (venous thromboembolism)의 치료 및 예방을 목적으로 폭넓게 사용되고 있는 중요한 약제이다. 고령화 사회의 진행과 심뇌혈관 질환 유병률의 증가에 따라 항응고제의 사용 역시 지속적으로 증가하고 있는 추세이다.

항응고제의 치료 효과에 반드시 따르는 부작용은 출혈성 합병증이며, 이는 그 자체로 주요 morbidity와 mortality의 원인이 될 뿐만 아니라, 불가피하게 항응고 치료를 일시적으로 중단케 함으로써 중단 기간 동안의 혈전 및 색전증의 위험까지도 높이게 되는 결과를 초래한다. 따라서, 항응고제를 처방하는 임상의는 환자의 혈전색전성 위험도 뿐만 아니라 출혈성 합병증 발생의 위험도에 대해서도 철저하게 평가하여 환자 개개인에 맞는 적절한 항응고제 요법을 적용해야 하며, 항응고제와 연관된 출혈성 합병증을 줄이기 위해 최대한의 노력을 기울여야 한다.

프로톤 펌프 억제제 (proton-pump inhibitors, PPI)는 상부위장관 출혈의 치료와 일차 및 이차 예방 뿐만 아니라, 소화성 궤양, 역류성 식도염 등 다양한 소화기계 질환의 치료에 있어 핵심적인 약제이다. 그러나, 항응고제를 복용하는 환자에서 PPI의 병용 투약이 상부 위장관 출혈 사건 발생에 있어 우월한지에 대한 근거는 매우 미약한 실정이다.

이에 본 연구는 심뇌혈관 질환으로 직접경구항응고제 (DOAC)를 1년 이상 장기 복용하는 환자를 PPI 사용군과 비사용군으로 무작위배정 후 주요 임상적 사건들의 발생빈도를 비교하여 PPI의 예방적 사용의 적정성을 평가하고 비용대비 효과를 밝히고자 한다

본 연구의 주요 목표는 심뇌혈관 질환으로 직접경구항응고제 (direct oral anticoagulants [DOACs] including apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban)을 1년 이상 장기 복용 하는 환자를 대상으로 무작위 배정을 통하여 프로톤 펌프 억제제 (proton pump inhibitor, PPI) 병용군과 비병용군을 비교하여, PPI 병용의 유효성 및 안전성을 평가하는 것이다.

전향적, 다기관, 무작위배정, 두 군 비교 임상시험

선정/제외기준을 만족하고 본 연구에 등록된 임상시험대상자는 항응고제 치료에서 무작위 배정에 따라 프로톤 펌프 억제제 (Proton Pump Inhibitor, PPI) 병용군과 비병용군으로 나뉜다. PPI는 lansoprazole 15mg 을 사용한다.

- Group 1: DOAC with PPI group (study drug arm)

- Group 2: DOAC without PPI group (comparator arm)

임상시험 복용 후 12개월까지의 안전성 및 유효성을 평가한다.

일차 평가 변수

상부 위장관 임상 사건의 composite을 일차 평가 변수로 정의하며 그 정의는 아래와 같다.

1. 명백한 상부위장관 출혈 (상부 내시경 혹은 CT로 확인된 경우)

2. 원인 미상의 명백한 상부 위장관 출혈

3. 잠재적 (occult) 위장관계 출혈

4. 증상이 있는 위 및 십이지장 궤양 : 3일 이상 지속되는 위장관계 증상이 있고 내시경이나 방사선학적 영상 검사상 궤양이 확인된 경우, 궤양은 병변의 최대 직경이 최소 3 mm 이상되며 깊이가 일정하지 않은 모든 점막 손상을 말한다.

5. 3일 이상 지속되는 소화기계 원인의 통증이 있으면서, 상부 내시경으로 확인된 위십이지장의 다수 (5개 이상)의 미란성 병변이 있는 경우, 미란성 병변은 깊이가 없는 모든 직경의 점막 손상을 말함.

6. 내시경이나 방사선학적 영상 검사상 확인된 위 십이지장에 발생한 폐색

7. 내시경이나 방사선학적 영상 검사상 확인된 위 십이지장에 발생한 천공

이차 평가 변수

1. 상부 위장관 출혈 사건

2. 증상과 함께 상부 내시경 (혹은 CT로) 확인된 다음과 같은 병변

1) 위 및 십이지장 궤양

2) 다수 (5개 이상)의 미란성 병변

3) 미란성 위식도역류 질환

3. 소화기계 증상 및 증후 발생

4. 무작위배정 시점부터 소화기계 증상 및 증후 발생까지의 시간

5. 심혈관계 복합사건

6. 심혈관계 복합사건의 개별요소

7. 출혈 복합사건

8. 출혈 복합사건의 개별요소

9. 모든 사망

10. PPI의 모든 잠재적 부작용

주요한 가설은 PPI 병용군이 1년에 상부 위장관 출혈 사건 발생에 있어서 비병용군 보다 우월하다는 것이다.

기대효과

임상적 측면: 심뇌혈관질환을 목표로 항응고제 표준 용량을 투약했을 때 소화기계 이벤트를 보는 기존 무작위배정비교임상시험 결과가 전세계적으로 보고된 바가 없음. 본 연구결과에 따라 향후 항응고제 투약 진료지침에 큰 영향을 미칠 것으로 예상됨

정책적 측면: 본 연구를 통해 프로톤 펌프 억제제 사용의 새로운 급여기준 결정에 근거가 될 권고등급과 근거수준이 높은 대규모 의료데이터를 제공할 수 있음. 또한 프로톤 펌프 억제제 병용에 따른 비용-효과정도를 예측함으로써 환자에서 국민건강보험 급여 제도 개선을 제안할 수 있음

환자-국민건강 측면: 임상의사-환자의 의사결정을 지원할 수 있음. 심뇌혈관 질환에서 최적화된 항응고제 치료법을 제공하여 환자가 안심하고 항응고제를 투약받을 수 있도록 하여 임상의사-환자간 신뢰도 상승, 의료분쟁 감소, 궁극적으로 심뇌혈관 질환의 진료성과를 높여 국민의 심혈관계 건강 증진, 공공의료복지 개선을 도모할 수 있음

항응고제는 심방세동이나 일부 판막 질환에서 뇌졸중을 포함한 동맥성 혈전색전증 및 정맥성 혈전색전증의 치료 및 예방을 목적으로 폭넓게 사용되고 있는 약제입니다. 항응고제의 치료 효과에 반드시 따르는 부작용은 출혈성 합병증인데 이러한 출혈성 합병증은 그 자체로 위험할 수 있을 뿐만 아니라 불가피하게 항응고 치료를 일시적으로 중단케 함으로써 중단 기간 동안의 혈전 및 색전증 위험까지도 높이게 됩니다. 특히, 위장관 출혈은 항응고제와 연관된 주요 출혈성 합병증의 30%를 차지합니다. 궁극적으로 항응고제 치료의 효과와 안전성을 보다 높이기 위해서는 항응고제 투약에 따르는 위장관 출혈을 감소시키기 위한 추가적인 노력이 필수적입니다.

프로톤 펌프 억제제는 소화성 궤양, 역류성 식도염 등 다양한 소화기계 질환의 치료에 있어 핵심적인 약으로, 특히 위장관 출혈의 위험을 높이는 비스테로이드성 진통소염제나 항혈소판제를 장기간 투약하는 경우 일차 출혈 예방 목적으로 함께 복용하는 것이 임상적 이득이 있다 잘 알려져 있습니다. 그러나, 항응고제를 복용하는 경우 프로톤 펌프 억제제의 병용 투약이 상부 위장관 출혈 사건 발생에 있어 우월한지에 대해서는 거의 알려진 바가 없습니다. 이에 본 연구는 심뇌혈관 질환으로 항응고제를 1년 이상 장기 복용하는 환자들을 프로톤 펌프 억제제 사용군과 비사용군으로 무작위배정 후 주요 임상적 사건들의 발생빈도를 비교하고자 합니다. 최종적으로 프로폰 펌프 억제제을 예방적으로 항응고제와 함께 사용하는 것의 임상적 적정성을 평가하고 비용대비 효과를 밝히고자 합니다.

본 연구는 심뇌혈관 질환으로 직접경구항응고제를 장기복용하는 환자에게 도움이 될 예정입니다.

일상적인 진료 과정에서 담당연구자의 의학적 판단에 따라 항응고제를 1년 이상 장기복용하는 환자가 본 무작위배정 임상연구에 참여하게 됩니다. 전국 다수의 기관에서 약 4,000명의 연구대상자를 모집할 예정이며, 연구대상자는 무작위배정을 통해 프로톤 펌프 억제제 사용 혹은 비사용 군으로 배정이 될 것입니다. 만약 사용군으로 배정되면 항응고제와 함께 프로톤 펌프 억제제를 12개월 동안 함께 복용하게 되며, 본 연구진은 프로톤 펌프 억제제 복용 시작 시점부터 12개월까지 임상적 안전성 및 유효성에 대한 자료를 각종 검사 결과 및 외래 진료기록으로부터 수집할 예정입니다.

뇌혈관질환을 목표로 항응고제 표준 용량을 투약했을 때 소화기계 이벤트를 보는 기존 무작위배정비교임상시험 결과가 전세계적으로 보고된 바가 없기 때문에 본 연구결과에 따라 향후 항응고제 투약 진료지침에 큰 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.

또한, 본 연구를 통해 프로톤 펌프 억제제 사용의 새로운 급여기준 결정에 근거가 될 권고등급과 근거수준이 높은 대규모 의료데이터를 제공할 수 있고 프로톤 펌프 억제제 병용에 따른 비용-효과 정도를 예측함으로써 환자에서 국민건강보험 급여 제도 개선을 제안할 수 있습니다.