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#간염(감염성 질환), #B형간염(감염성 질환), #간염(소화기계 질환), #B형간염(소화기계 질환)
T2 low(비알레르기성/비호산구성) 경중등증 천식의 약물치료 최적화 전향적 임상연구
연구과제 > 연구주제 상세페이지 기본 정보 테이블. 구분, 상태, 과제번호, 연구책임자, 연구기간, 연구비, 연구기관, 참여기관에 대해 설명하고 있다.
구분 비교평가 / 전향연구 상태 진행중
과제번호 HC23C0165 연구책임자 등록된 연구책임자가 없습니다.
연구기간 2020.12.18 ~ 2025.07.31 이내 연구비 2323000 천원 이내
연구기관 삼성서울병원 참여기관 1개 기관
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구분 비교평가 / 전향연구
상태 진행중
과제번호 HC23C0165
연구책임자 등록된 연구책임자가 없습니다.
연구기간 2020.12.18 ~ 2025.07.31 이내
연구비 2323000 천원 이내
연구기관 삼성서울병원
참여기관 1개 기관
연구 요약 알기 쉬운 연구 요약 연구성과
주요정보 연구배경 및 필요성 연구목표 연구설계 연구방법 연구결과, 결론 및 제언 임상시험번호 기타 연구동영상 최종보고서
연구배경 및 필요성
  • 문제의 내용과 크기(질환의 사회적 부담, 비용 등)
    천식은 단순히 임상증상의 중등도 차이만이 아니라 장기적인 임상경과, 치료에 대한 반응성, 특징적인 임상양상 등에 있어서 매우 다양한 천식 임상형 (asthma cilinical phenotype)을 보이고 있다.
    최근 천식의 다양한 표현형에 대한 연구가 이루어지고 있으며 천식 안에도 그룹마다 임상적 특징이 다른 클러스터로 분류하는 시도들이 늘어나고 있다.
    천식의 대표적인 내재형(endotype)을 호산구성 천식을 기준으로 분류함으로써 환자의 개별 표현형과 내재형에 따른 맞춤치료를 할 수 있으며 중요한 스테로이드 치료에 대한 반응성을 예측할 수 있다.
  • 중재에 대한 주요 선행근거 및 한계점
    T2 high (eosinophilic asthma, 호산구성 천식)은 Th2세포 및 ILC2 (group 2 innate lymphoid cell, 선천면역세포)에서 type 2 사이토카인 (IL-4,5,13)을 생성하고 이런 사이토카인들은 호산구 (eosinophil)의 동원, 성숙, 생존 및 조직의 침투 등을 유도한다. 이렇게 유도된 호산구는 기관지 상피에 손상을 주고 leukotriene 분비로 기관지 수축을 일으키며 기관지 염증과 점액 과생성에도 관여하게 된다. 말초혈액 및 유도객담 호산구수, 혈청 IgE, 혈청 페리오스틴, 호기산화질소와 같은 biomarker를 통해 구별이 가능하며 스테로이드 치료에 반응이 좋은 것으로 알려져 있다.
    T2 low (non-eosinophilic asthma, 비호산구성 천식, 비알레르기성 천식)은 인터페론 감마(interferon-gamma)를 생성하는 Th1과 IL-17,22를 발현하는 Th17 면역 반응이 포함되며 이들은 주로 호중구 (neutrophil)의 증가와 스테로이드 저항성과 관련이 있다. T2 high 표현형에 비해서는 아직 밝혀지지 않은 부분이 많고 치료제 개발의 진전이 크지는 않다.
  • ○ 본 연구의 필요성
    경증 천식 환자들에게 천식의 기도염증 억제를 위해 흡입용 스테로이드를 초기 단계부터 사용하도록 권고하고 있으나 T2 high의 표현형을 가진 환자에 비해 T2 low의 표현형을 가진 환자들의 흡입용 스테로이드 사용에 대해서는 그 효과에 대해 정확히 밝혀진 바는 없다. 최근 한 연구에서 낮은 객담 호산구 수치를 보이는 T2 low 경증 지속성 천식 환자에서 placebo를 투여한 그룹과 비교하였을 때 momentaone(흡입성 스테로이드) 이나tiotropium (LAMA)을 투여한 그룹에서의 치료 효과에는 큰 차이가 없음을 확인하였다. 그래서 흡입 스테로이드제를 장기간 사용했을 때 발생하는 부작용을 고려했을 때 T2 low 표현형의 경증 천식 환자에서 흡입 스테로이드제를 지속적으로 사용해야 하는가에 대한 치료적 딜레마를 가지게 되었다. 이에 본 연구에서는 T2 low 경증 천식에서 LAMA 가 ICS와 비교하였을 때 열등하지 않음을 확인해보고자 한다.
연구목표
  • T2 low 경중등증 천식에서 흡입스테로이드제(ICS)를 포함하지 않는 기관지확장제 치료요법이 ICS포함군에 비해 비열등함을 다기관 전향적 RCT를 통해 근거를 생성한다.
연구설계
  • 무작위배정비교임상시험연구(RCT), 교차연구 (cross-over srtudy), 전향적 코호트
연구방법
  • 연구방법
    • T2 low 경증 천식에서 흡입스테로이드제(ICS)를 포함하지 않는 기관지확장제 치료요법(LAMA)이 ICS포함군에 비해 비열등함에 대한 근거를 생성하기 위한 다기관 전향적 RCT
    • 3개월 이상 저용량 흡입성 스테로이드만으로 천식 악화 없이 안정적으로 유지되는 경증 천식 환자에서 한달간 low dose ICS, LTRA와 같이 사용하던 약물 중단 후, blood eosinophil, allergen skin test, FeNO, sputum analysis를 1회 시행하여 T2 low 기준을 만족하는 환자를 대상. 연구를 시작하면 low dose ICS, LTRA와 같이 사용하던 약물 stop하고 연구 계획에 따라 약물을 투약 받는다.
    • 바이오마커 분석을 위한 시료 채취를 동시 진행.
    • 비호산구성/비알레르기성 (T2 low) 천식으로 평가받은 300명의 환자 중 절반은 ICS를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 wash out 기간을 거치며 T2 low 여부 재평가를 받는다. 이후 6개월간 LAMA로 치료받은 후 치료 결과를 평가를 받는다. 나머지 천식 환자들은 LAMA를 먼저 6개월 치료받고 2개월의 wash out 기간을 거치며 T2 low 여부 재평가를 받는다. 이후 6개월간 ICS로 치료받은 후 치료 결과를 평가를 받는다. 300명의 환자를 12개월 간 추적 관찰하게 된다.
    • T2 low phenotype이 지속적으로 유지되는지 확인하고자 중간에 약물 arm을 변경하기 전에wash out 기간을 가지고 T2 low 기준에 부합하는지 재차 확인한다. Wash out 기간을 갖는 것은 medication의 영향이 없는 상태에서 arm을 변경하기 전에 이전의 상태가 동일하게 유지되는지를 재차 확인하기 위함이다. Asthma는 매우 heterogenous한 질병으로 질병 경과중에 간혹 phenotype이 변화될 수도 있기 때문에 중간에 재확인을 하는 차원이며, 실제 phenotype의 변화가 있을 가능성은 매우 낮을 것으로 판단된다. 이 경우 wash out 기간은 2개월 정도로 하는 것이 임상적으로 합리적일 것이라 판단한다. 이렇게 중간에 약물 arm을 변경하기 전에 phenotype에 대한 reevaluation함으로써 본 연구에 대한 신뢰도를 높일 수 있다. 만일 중간에 phenotype이 변한 환자의 경우에는 본 연구에서는 탈락시킬 예정이다.
    • 치료 평가는 다양한 임상 지표를 기반으로 이루어 지며, 결과 변수는 hierarchical composite outcome을 사용, steroid burst를 요하는 천식 악화, 앱 기반 천식 조절 일수 (ACT score), 한국형 천식 삶의 질 (KQLAQA), FEV1>5% 차이 (End-initail)이 포함되어 있다.

    •  

  • 평가지표
    • 1차 평가지표는 전신 스테로이드 투여를 요하는 천식 악화, 천식 조절 일수, KQLAQA, FEV1의 변화, 4가지 지표를 계층적 복합구조로 종합하여 치료에 대한 반응을 평가한다. 각 환자가 cross-over design에 따라 ICS와 LAMA 두가지 치료법을 모두 경험한 후, 어떤 치료법에 더 잘 반응했는지 측정한다. 각 환자에게서 관측될 결과값은 다음 세가지 중 하나이다: (R1) ICS에 더 잘 반응함 (R2) LAMA에 더 잘 반응함 (R0) 두 치료법에 대한 반응이 같음. R1이 관측될 확률 p1과, R2가 관측될 확률과 p2를 통계적으로 비교하기 위해서 아래의 확률구조에 기반한 비열등성 가설 검정 (Liu, Hsueh, Hsieh and Chen (2002))을 실시한다.

 

  1. 세부과제 1 PRIMA study I
    • T2 low 경증 천식에서 흡입스테로이드제(ICS)를 포함하지 않는 기관지확장제 치료요법(LAMA)이 ICS포함군에 비해 비열등함에 대한 근거를 생성하기 위한 다기관 전향적 study I RCT 수행
  2. 세부과제 2 의학통계 및 Data Management
    • 임상시험에서 각 기관별로 무작위 환자배정을 할 수 있도록 stratified randomization sequence를 생성한다.
    • Interim analysis와 stopping rule를 결정하고 자세한 통계분석계획을 확정한다.
연구결과, 결론 및 제언 ※ 종료 전 과제는 예상결과 및 기대효과를 기술함.
  • 예상결과
    • 현재 가이드라인에서 모든 천식환자에게 ICS사용을 권장하고 있으나, T2 low 경중등증 환자에서 ICS의 불필요성을 확인함으로써, ICS의 장기적인 오남용을 방지함. 국제 가이드라인에 반영할 수 있고, 현재 사용중인 천식 치료의 패러다임을 변경할 수 있는 큰 획을 그을수 있음.

    •  

  • 기대효과
    • 임상적 측면
      • 국내 외 천식진료 가이드라인에 반영
      • 보험급여인정기준 변경 및 반영
      • 국가 전반의 천식 관리를 극대화하여 2조에 육박하는 천식의 사회경제적 부담을 낮출 수 있을 것으로 기대
    • 사회적, 환자·국민 건강증진 측면
      • 현재는 모든 천식환자에게 규칙적인 흡입스테로이드제 사용을 권유하고 있으나, 거의 절반에 가까운 T2 low 경중등증 천식 환자에서는 불필요하게 부작용이 많은 흡입스테로이제의 사용을 줄일 수 있음.
임상시험번호
  • C210040
기타
  • 임시데이터
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